Причина аутоиммунных заболеваний: 3 аспекта кишечного иммунитета

Коротко#

Одной причины у аутоиммунных заболеваний нет: болезнь развивается, когда на генетическую предрасположенность накладываются внешние факторы^[1]. Такие болезни есть примерно у каждого десятого - в британском исследовании 22 миллионов человек у 13,1% женщин и 7,4% мужчин^[2]. Кишечник - главное место встречи иммунитета с микробами^[3]: по распространённой оценке, там находится 70-80% иммунных клеток^[4], а у людей с аутоиммунными болезнями часто находят изменённую микрофлору и повышенную проницаемость кишечной стенки^[5][6]. Но что дисбиоз или «дырявый кишечник» запускает аутоиммунную болезнь у человека, пока не доказано^[5][7].

Содержание

1. Иммунитет в кишечнике как причина аутоиммунных заболеваний 5 мин
2. Аспект №1: лимфоидная ткань и иммуноглобулин A
3. Аспект №2: нейтрофилы и макрофаги
4. Аспект №3: интерфероны и цитокины
5. Типы Т-хелперов: Th1 и Th2 3 мин
6. «Дырявый кишечник» и замкнутый круг 2 мин
7. Что ещё влияет на аутоиммунные заболевания 2 мин
8. Главное, что важно понять 1 мин
9. Частые вопросы 1 мин
10. Источники и научная литература

В 2004 году британский доктор и диетолог Наташа Кэмпбелл-МакБрайд в процессе, как она пишет, успешного лечения аутизма у своего сына назвала свою версию причины аутоиммунных заболеваний, разработала и опубликовала специальную диету, направленную на полное восстановление кишечника от различных патологий. По её утверждению, после этой диеты излечиваются различные кожные, психологические, аутоиммунные и другие многочисленные заболевания. Доктор Кэмпбелл-МакБрайд в своей книге, посвящённой этим заболеваниям, вводит понятие «GAPS» (ГАПС) (с англ. «Gut And Psychology Syndrome» - синдром сочетания кишечной патологии и психических нарушений). Этот термин в дальнейшем будет часто встречаться в тексте, и под ним будет подразумеваться группа людей со схожими проблемами и патологиями ЖКТ. Основная причина аутоиммунных заболеваний, по этой теории, сосредоточена на участке тонкого кишечника - это своего рода крышка от «ящика Пандоры», открыв которую можно навлечь на себя самые серьёзные неприятности.

У людей с ГАПС нарушены функции иммунной системы. При проверке их иммунного статуса обнаруживается недостаток различных иммуноглобулинов, тогда как количество других иммуноглобулинов может быть непропорционально увеличено. В иммунной системе таких людей часто выявляется нехватка отдельных белков, различных клеток, ферментов и других частей. Вся иммунная система детей и взрослых с ГАПС выведена из равновесия. Но самое страшное, что их иммунитет начинает вырабатывать такие антитела, которые атакуют системы, органы и ткани собственного организма (включая головной мозг и нервную систему). Но в чём же истинная причина подобных явлений?!

Комментарий редакцииГАПС - термин из книги Кэмпбелл-МакБрайд, а не принятый врачами диагноз. Клинических испытаний самой диеты GAPS мы в PubMed не нашли. В мета-анализе 7 рандомизированных исследований диет у 338 детей с аутизмом безглютеновая и кетогенная диеты уменьшали часть симптомов, но авторы признают, что выборки слишком малы для твёрдых выводов, а GAPS среди изученных диет нет^[8]. Аутоантитела при аутизме действительно изучают: например, антитела матери к белкам мозга плода считают одним из факторов риска, но не установленной причиной^[9].

Иммунитет в кишечнике как причина аутоиммунных заболеваний#

Всё дело в том, что эпителиальный слой, который покрывает внутреннюю поверхность пищеварительного тракта, населён невероятно большим количеством микроорганизмов и по праву может называться «колыбелью» иммунной системы, которая связана как с внутренними органами, так и со слизистыми оболочками^[3]. Полезные бактерии, которые поселяются на эпителии стенки кишечника, помимо того, что являются физической преградой для патогенных бактерий и отвечают за расщепление, обеззараживание и всасывание пищи, играют и другую главную иммуномодулирующую роль в нескольких аспектах.

Аспект №1: лимфоидная ткань и иммуноглобулин A

Нормальная микрофлора нашей пищеварительной системы приводит в действие очень важную часть иммунной системы - лимфоидную ткань стенок кишечника - и принимает участие в выработке огромного количества лимфоцитов и иммуноглобулинов (Ig)^[3].

Другое название иммуноглобулинов - антитела

Например, в клеточной оболочке бифидобактерий имеется вещество под названием мурамилдипептид (МДП), которое активирует синтез одной из наиболее важных клеток иммунной системы организма - лимфоцитов. При избытке МДП стенки кишечника заполнены лимфоцитами, готовыми защищать организм от любых патогенных микроорганизмов. У людей же с повреждённой микрофлорой кишечника количество лимфоцитов сильно уменьшено.

Комментарий редакцииМурамилдипептид - минимальный активный фрагмент пептидогликана, вещества клеточной стенки, общий для всех бактерий, а не только для бифидобактерий. Его распознаёт рецептор NOD2 внутри клеток и запускает воспалительный сигнал; самая частая мутация NOD2 у больных болезнью Крона это распознавание полностью выключает^[10]. Сигнал от бактерий иммунитету нужен, но схема «чем больше МДП, тем лучше» сильно упрощает дело. Что без микробов лимфоидная ткань кишечника развивается хуже, показано прежде всего на безмикробных животных^[3].

Кроме того, лимфоциты вырабатывают иммуноглобулины - точнее, их вырабатывают плазматические клетки, в которые созревают B-лимфоциты. Наиболее важный - секреторный иммуноглобулин A (Ig A). Это вещество вырабатывается во всех слизистых оболочках организма и выводится из них в биологические жидкости. Его находят в носу, горле, мочевом пузыре, слюне, потовой жидкости и т. д. Ig A предназначен для защиты слизистых оболочек от вирусов, бактерий, грибов и паразитов^[11].

Полезные бактерии помимо стимулирования выработки Ig A способствуют замедлению его естественного разрушения, продляя время его работы

Срок жизни Ig A невелик, и он разрушается естественным образом. Нехватка Ig A наблюдается у детей и взрослых с ГАПС из-за нарушений флоры кишечника.

Комментарий редакцииЧто бактерии запускают выработку IgA, подтверждается: у новорождённых и у безмикробных мышей клеток, которые вырабатывают IgA, в стенке кишечника мало или нет совсем, а заселение кишечника бактериями их появление запускает^[11]. А вот данных, что полезные бактерии замедляют разрушение IgA, мы не нашли. От бактериальных ферментов секреторный IgA защищают его собственные углеводные цепочки, а ферменты, расщепляющие IgA, выделяют как раз болезнетворные бактерии - гемофильная палочка, пневмококк, нейссерии^[11]. Исследований о нехватке IgA у людей «с ГАПС» мы тоже не нашли. Как IgA и бактерии вместе держат оборону, разобрано в статье о том, как полезные бактерии кишечника создают иммунный барьер.

Аспект №2: нейтрофилы и макрофаги

Помимо лимфоцитов в стенках кишечника присутствуют и другие иммунные клетки - нейтрофилы и макрофаги. Это клетки, которые скапливаются в инфицированных и воспалённых тканях и очищают их, буквально разрушая и проглатывая вирусы, токсины, бактерии и продукты распада клеток.

Каждые сутки костный мозг выпускает в кровь 50-100 миллиардов нейтрофилов, и половина из них покидает кровь уже через 6-8 часов^[12]

У людей с нарушенной микрофлорой эти клетки не могут эффективно бороться с антигенами, то есть не могут эффективно разрушать «захватчиков» и их токсины, даже если имеют нормальную фагоцитарную способность (возможность проглатывать другие патогенные микроорганизмы). Именно поэтому вирусы, бактерии, дрожжевые грибы (не путать с высшими базидиальными грибами-макромицетами: белый гриб, рейши, ежовик гребенчатый, красный мухомор и другие) выживают и сохраняются внутри нейтрофилов и макрофагов, то есть внутри тех самых клеток, которые должны их уничтожать.

Комментарий редакцииМеханизм такой связи нашли в опытах на мышах. Когда микрофлору подавляли антибиотиками, нейтрофилы из костного мозга хуже убивали пневмококк и золотистый стафилококк. Функция восстанавливалась, если мышам давали фрагменты пептидогликана - того самого вещества бактериальной стенки^[13]. Это данные на животных, а выживание грибов внутри нейтрофилов в этой работе не изучали.

Аспект №3: интерфероны и цитокины

Помимо обеспечения правильной работы лимфоцитов, Ig A и фагоцитов здоровая микрофлора кишечника играет очень важную роль в выработке интерферонов, цитокинов и многих других активных регуляторов иммунного ответа^[14].

Если кишечная микрофлора нормально функционирует и выполняет свои функции, то ни вирусы, ни грибы, ни бактерии, попадая в организм, не причинят ему никакого вреда

Комментарий редакцииУ мышей, чью микрофлору подавили антибиотиками, макрофаги хуже отвечали на интерфероны, а грипп протекал тяжелее и чаще заканчивался гибелью^[14]. Но полной защиты нормальная микрофлора не даёт. Она мешает закрепиться части кишечных возбудителей, однако сальмонелла, шигелла, кампилобактер, холерный вибрион и другие умеют эту защиту преодолевать, и бактериальные кишечные инфекции по-прежнему остаются важной причиной болезней в мире^[15].

У людей с нарушенной кишечной микрофлорой у вирусов из вакцин или окружающей среды есть хорошие возможности для того, чтобы выжить и сохраниться. (Кэмпбелл-МакБрайд в качестве примера приводит факт, что у детей, страдающих аутизмом, находят вирус кори в стенках кишечника и спинномозговой жидкости.)

Комментарий редакцииВерсия о вирусе кори из прививки в кишечнике детей с аутизмом восходит к статье группы Эндрю Уэйкфилда в The Lancet 1998 года. В 2010 году журнал эту статью отозвал^[16]. В 2008 году ткани кишечника 25 детей с аутизмом и кишечными жалобами и 13 детей только с кишечными жалобами вслепую проверили три лаборатории, в том числе та, где получили исходные данные. Разницы по РНК вируса кори между группами не нашли, а начало аутизма и кишечных симптомов не было связано по времени с прививкой КПК^[17]. В датском исследовании 657 461 ребёнка привитые КПК заболевали аутизмом не чаще непривитых^[18]. Отказываться от прививки против кори из-за этой версии оснований нет.

Типы Т-хелперов: Th1 и Th2#

Внимание! Вы дошли до самой важной части данной статьи! Прочтите её очень внимательно! Это очень важно!

В составе иммунной системы есть 2 основные «армии защитников»: иммунитет Th1 (Т-хелперные клетки 1-го типа) и иммунитет Th2.

Th1 стимулирует так называемый опосредованный клетками иммунитет - КЛЕТОЧНЫЙ, который находится всюду, где организм контактирует с внешним миром. Его задача - борьба с инфекциями в слизистых оболочках, в коже и внутри клеток. Это одна из первых и очень эффективных преград против любого вторжения в организм. К этой системе относят интерлейкин-2 (IL-2), IL-12, гамма-интерферон и некоторые другие вещества. Как мы уже видели, здоровая микрофлора играет чрезвычайно важную роль в поддержании активности этой части иммунитета. Когда микрофлора повреждена, клеточный иммунитет становится менее эффективным и начинает пропускать в организм нежелательные микроорганизмы и токсины.

Организм в ответ на это вынужден реагировать и приводить в действие вторую «армию защитников» - Th2 (хелперные клетки 2-го типа). Этот тип иммунитета отвечает за гуморальный иммунитет - защиту с помощью антител. Основные игроки в этой системе - IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и иммуноглобулин E (Ig E). Последний управляет аллергическими реакциями в организме. Ig E очень активен у людей, страдающих астмой, экземой, сенной лихорадкой и другими аллергическими заболеваниями^[19].

У человека с патологией микрофлоры кишечника эта система Th2 становится чрезмерно активной, что делает человека предрасположенным к реакциям атопического или аллергического типа, хроническим воспалениям, аутоиммунным заболеваниям:

• дерматиты;
• артриты;
• колиты;
• болезнь Крона;
• болезнь Бехтерева;
• синдром Рейтера;
• гемолитическая анемия;
• псориаз;
• витилиго;
• очаговая алопеция;
• сахарный диабет I типа;
• рассеянный склероз;
• миастения и многие другие.

Если ещё раз объяснить всю суть очень упрощённо, то в организме есть профессиональные защитники 1-го типа и непрофессиональные защитники 2-го типа. Когда враг проходит первый эшелон защиты, то его начинают встречать «непрофессиональные бойцы», которые защищают наше тело очень неэффективно и контрпродуктивно. В этих сражениях с патогенной микрофлорой удары начинают приходиться по нашим внутренним органам и системам. Именно в этот момент у человека и развиваются самые тяжёлые патологии, список которых был указан выше, но это далеко не полный перечень.

Нам в организме нужны оба типа иммунитета - как Th1, так и Th2, но они должны быть в правильном соотношении.

При понижении активности Th1 и повышении активности Th2 возникают хронические вирусные, грибковые, бактериальные инфекции, аллергия, синдром хронической усталости (СХУ), астма, экзема, аутизм и другие состояния ГАПС

Почему так происходит? Потому что все эти нарушения связаны с дисбиозом, или дисбактериозом кишечника. Микрофлора кишечника - основной фактор уравновешенности между иммунитетом Th1 и Th2.

Комментарий редакцииДеление хелперов на Th1 и Th2 долго было основной схемой иммунологии, но к концу 2000-х к ним добавилась третья группа - Th17. По современным данным, именно Th17-клетки вызывают тканевое воспаление при аутоиммунных болезнях^[20]. Перекос в сторону Th2 связывают прежде всего с аллергией и астмой^[19], поэтому объяснять аутоиммунные болезни из списка выше одной «гиперактивностью Th2» - устаревший подход. Подтверждений, что аутизм и синдром хронической усталости вызывает перекос Th1/Th2, мы не нашли. Изменённую микрофлору у людей с аутоиммунными болезнями находят часто^[6], а на животных показано, что кишечные бактерии направляют развитие разных групп Т-хелперов^[3]. Но причина ли это болезни у человека или её следствие, пока не выяснено^[5].

«Дырявый кишечник» и замкнутый круг#

По приблизительным оценкам, в кишечнике находится от 70% до 80% иммунных клеток организма^[4]

Иммунная система не может функционировать при отсутствии постоянного питания: она требует поступления витаминов и минералов^[21], аминокислот и жиров. У пациентов с ГАПС, по описанию Кэмпбелл-МакБрайд, имеется длинный список различных видов нехватки питательных веществ, поэтому их иммунная система не просто не уравновешена, но и страдает от недостаточного питания.

Когда в кишечнике человека баланс сил сдвинут в сторону патогенных микроорганизмов, то вместо монолитной защитной плёнки из полезных бактерий мы имеем большие «дырки», куда селятся условно-патогенные грибки кандида и буквально повреждают, «прогрызая», стенки кишечника. Повреждённая стенка начинает «протекать» - это состояние называют синдромом дырявого кишечника. Через повреждённые эпителиальные барьеры кишечника в организм постоянно поступает поток микробов, спор грибов и непереваренной пищи^[22][23]. На эту угрозу вынужден отвечать иммунитет Th2. Чтобы снизить нагрузку на организм и убрать аллергическую реакцию, предлагается вариант использования элиминационной диеты (например, антикандидный протокол).

Чем бОльшие «дырки» «прогрызает» патогенная микрофлора в кишечнике, тем более серьёзные аутоиммунные заболевания могут развиваться у человека. Больной попадает словно в замкнутый круг. Ему нужны витамины, минералы и аминокислоты, чтобы «кормить» свой иммунитет, но весь корм идёт на поддержание и развитие патогенных микроорганизмов, которые продолжают расти и ещё больше ухудшать и без того плачевное самочувствие.

Комментарий редакцииПовышенную проницаемость кишечника описывают при диабете 1-го типа, рассеянном склерозе, ревматоидном артрите и целиакии^[5]. Одна из ведущих гипотез: у генетически предрасположенных людей через ослабленный барьер проходят факторы среды, которые запускают аутоиммунный процесс^[22][23]. В поперечном анализе сывороток антитела к белкам кишечного барьера - зонулину и окклюдину - сочетались с повышенными аутоантителами по 17 мишеням из 24^[24]; первый автор этой работы консультирует лабораторию, которая продаёт такие тесты. Что восстановление барьера облегчает течение болезней ЖКТ или системных болезней, пока не доказано, а прежде чем исключать продукты из-за «дырявого кишечника», эту версию нужно подтвердить^[7]. Кандида умеет повреждать клетки слизистой собственным токсином - кандидализином, но это показано в культурах клеток и на животных^[25]. Зависимости «чем больше „дырки“, тем тяжелее аутоиммунная болезнь» и контролируемых исследований антикандидной диеты при аутоиммунных болезнях мы не нашли.

Так в чём же причина? Откуда начинаются все проблемы? Что может повредить микрофлору кишечника помимо антибиотиков? Об этом в следующей статье - «Что снижает иммунитет».

Что ещё влияет на аутоиммунные заболевания#

Кишечник - не единственный подозреваемый. По современным представлениям, аутоиммунная болезнь развивается, когда на генетическую предрасположенность накладываются внешние пусковые факторы, и в итоге иммунный ответ разрушает собственные ткани^[1]. Гены важны, но всего не решают: у однояйцевых близнецов одна и та же аутоиммунная болезнь совпадает лишь в 12-67% случаев. Значит, свою роль играют среда, случайность и эпигенетика - то, как включаются и выключаются гены^[1].

Болеют такими болезнями часто. В британском исследовании 22 миллионов человек 19 самых распространённых аутоиммунных болезней за 2000-2019 годы нашли у 10,2% населения: у 13,1% женщин и 7,4% мужчин. За эти годы заболеваемость целиакией выросла примерно в 2,2 раза. Ряд болезней чаще встречался в бедных районах, а диабет 1-го типа у детей чаще впервые выявляли зимой - авторы считают это признаком участия внешних факторов^[2].

Кишечник в этой картине - одна из точек входа для таких внешних факторов, и, судя по исследованиям, важная^[22]. Но менять назначенное лечение аутоиммунной болезни на диету нельзя: пока аутоиммунный процесс не остановлен, он продолжает повреждать органы и ткани.

Если вы дочитали до конца и почувствовали пользу от прочитанного, то хотим сообщить, что данная статья входит в качестве послесловия в цикл из 13 статей под общим названием «Что полезно для кишечника. 50 продуктов, восстанавливающих слизистую». Все материалы из данного цикла позволяют глубже погрузиться в знания об обитателях кишечника: их свойствах, отличиях и особенностях существования, какие продукты они любят и что бывает, когда человек нарушает свой рацион и начинает уничтожать собственных «защитников». Вся информация изложена максимально простым языком и может быть интересна людям, которые стремятся поддержать здоровое состояние слизистой кишечника, потому что от неё во многом зависит то, что человек называет иммунитетом. Кто собирает эти материалы и зачем - на странице об авторе, Павле Девяткине. Надеюсь, вы потратите своё время с интересом, а главное - с пользой.

Главное, что важно понять#

Причину аутоиммунных заболеваний ищут на стыке генов и среды, и кишечник среди внешних факторов - один из главных подозреваемых: там сосредоточена бо́льшая часть иммунных клеток, а у людей с аутоиммунными болезнями часто находят изменённую микрофлору и повышенную проницаемость кишечной стенки. Теория GAPS хорошо объясняет, почему кишечник важен для иммунитета, но многие её детали устарели или не подтвердились. Схема «Th1 против Th2» сегодня выглядит сложнее, версия о вирусе кори из прививки в проверках не подтвердилась, а клинических испытаний самой диеты GAPS мы не нашли. Что кишечник вызывает аутоиммунные болезни у людей, пока не доказано: доказана только связь.

Так где же та самая крышка от «ящика Пандоры»?! Похоже, крышек у этого ящика несколько. Кишечник - лишь одна из них, хоть и очень большая)

Частые вопросы#

Какая главная причина аутоиммунных заболеваний?

Одной главной причины нет. Болезнь развивается при сочетании генетической предрасположенности и внешних факторов: даже у однояйцевых близнецов одна и та же аутоиммунная болезнь совпадает лишь в 12-67% случаев^[1]. Кишечник и его микрофлору считают одним из важных внешних факторов^[22].

Связаны ли аутоиммунные заболевания с кишечником?

Связь есть. У людей с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, рассеянным склерозом, диабетом 1-го типа, аутоиммунными болезнями щитовидной железы и псориазом находят менее разнообразную микрофлору и повышенную проницаемость кишечника^[6]. Но что именно кишечник запускает болезнь у человека, пока не доказано^[5].

Какая часть иммунитета находится в кишечнике?

По распространённой оценке, в кишечнике находится 70-80% иммунных клеток организма^[4]. Это доля клеток, а не «доля иммунитета», и первичного измерения за этой цифрой обзор не приводит.

Вызывает ли «дырявый кишечник» аутоиммунные болезни?

Повышенную проницаемость кишечника находят при многих аутоиммунных болезнях^[5], и её считают возможным пусковым фактором у генетически предрасположенных людей^[23]. Но что восстановление кишечного барьера облегчает течение таких болезней, пока не доказано^[7].

Помогает ли диета GAPS при аутоиммунных заболеваниях?

Клинических испытаний диеты GAPS мы в PubMed не нашли - ни при аутоиммунных болезнях, ни при аутизме. В мета-анализе диет у детей с аутизмом изучали безглютеновую, безглютеновую безказеиновую и кетогенную диеты, и авторы считают выборки слишком малыми для твёрдых выводов^[8]. Отменять назначенное лечение ради диеты нельзя.

Правда ли, что прививка от кори вызывает аутизм?

Нет. В датском исследовании 657 461 ребёнка привитые КПК заболевали аутизмом не чаще непривитых^[18]. РНК вируса кори в кишечнике детей с аутизмом встречалась не чаще, чем у детей с такими же кишечными жалобами без аутизма^[17]. Статью 1998 года, с которой началась эта версия, журнал The Lancet отозвал^[16].

Что почитать дальше#

• Что такое дырявый кишечник - причины, симптомы и что из этого доказано
• Что снижает иммунитет - продолжение этой статьи
• Полезные для кишечника бактерии - как микрофлора помогает держать иммунный барьер
• Лимфатические узлы тонкой кишки - где в стенке кишечника живут иммунные клетки
• Микроорганизмы в кишечнике человека - кто там живёт и сколько их